北京时间2021年3月25日凌晨，Nature在线发表题为“REV-ERB in GABAergic神经元控制昼夜肝胰岛素敏感性”的在线研究论文。该研究由复旦大学妇产科医院/生殖与发育研究所丁国联课题组、贝勒医学院孙政课题组、山东大学齐鲁医院陈丽课题组共同完成。

本研究报道下丘脑视交叉上核（SCN）GABA神经元的REV-ERB基因控制胰岛素抑制肝糖异生的昼夜节律，有助于深入了解中枢神经系统。神经系统和外周葡萄糖。时间和空调控制代谢具有重要意义，这也将有助于指导糖尿病患者的血糖控制策略。

早在几十年前，科学家对小鼠和人类的研究就发现糖代谢存在昼夜节律胰岛素敏感性的节律。正常生理情况下，清醒前后肝糖产量达到高峰，防止睡眠时发生低血糖，为清醒后的神经认知和运动活动提供能量；同时，肝脏对胰岛素的敏感性抑制糖异生，在清醒时也达到高峰，以响应预期即将到来的饮食行为，促进膳食营养的吸收，补充睡眠时减少的能量储备。

正是这两种机制相互制约，随着胰岛素水平的波动，维持一整天血糖的稳定。然而，关于这种胰岛素敏感的昼夜节律的生理调节机制还没有明确的答案。

在下丘脑SCN区GABA神经元（SCNGABA），REV-ERB-α和REV-富含ERB- β是核受体家族的一员，也是分子生物钟中的药物靶点。 REV-ERB 表达呈现显着的昼夜节律，并在醒来前达到峰值。在本研究中，葡萄糖钳夹分析表明，野生型 (WT) 小鼠在三个方面具有显着的白天和黑夜：全身胰岛素敏感性、抑制糖原产生的胰岛素敏感性以及肝糖产生的背景水平。觉醒时节律达到顶峰；而 SCNGABA 特异性敲除 REV-ERB-α 和 REV-ERB-β KO 小鼠仅在觉醒期间表现出最显着的葡萄糖耐量受损。这种现象不受饮食和运动行为的影响。

进一步研究发现，KO小鼠SCNGABA神经元的放电活动与糖耐量变化的时间节律一致，放电活动的增加主要与兴奋性振幅的增加有关。突触后电流 (mEPSC)。下丘脑中的 REV-ERB 调节 G 蛋白信号转导调节因子 Rgs16 和 Takusan 家族基因的表达。上述基因在 KO 小鼠 SCN 中的节律性表达受损。在 WT 小鼠中，SCNGABA 神经元的特异性激活或上述基因的高表达只会导致觉醒期间葡萄糖耐量受损。对于 KO 小鼠，特异性抑制 SCNGABA 神经元可以改善清醒期间受损的葡萄糖耐量。更有趣的是，研究人员在 KO 小鼠的 SCNGABA 神经元中诱导了外源性 REV-ERB 的节律性表达。当外源性REV-ERB节律与WT小鼠正常内源性REV-ERB同步时，可改善KO小鼠清醒期糖代谢表型；非同相表达不能改善糖代谢表型，这就证明了节律表达的重要性。

临床上也发现，在糖尿病患者身上，会出现部分“黎明现象”。这部分患者在夜间或大部分时间可以维持血糖控制，但在黎明时出现高血糖，尤其是早餐后，提示这些患者可能存在胰岛素敏感性节律异常。

上述实验中，KO小鼠仅在清醒时才表现出糖代谢异常，提示生物钟紊乱可能导致黎明现象。在临床研究中，研究人员使用连续动态血糖监测将2型糖尿病患者分为黎明现象组和非黎明现象组。在不同时间点采集患者的外周血，检测外周血淋巴细胞中的多个生物钟相关基因。动态表达和监测血清胰岛素、褪黑激素、生长激素、皮质醇水平的动态变化。使用心肺耦合-多导睡眠图记录系统发现，在睡眠状态没有差异的情况下，有黎明现象的患者与无黎明现象的患者相比，REV-ERB-α和REV-ERB-β的表达节律有显着性差异。差异。

图片提供：胡晓蝶，Instagram ID：isabellamomomo

这说明糖尿病人高血糖发生在黎明，尤其是早餐后，与REV-ERB-α和REV-ERB-β的表达节律异常有关。因此，该研究揭示了糖代谢中胰岛素敏感性节律的调控机制，不仅可以解释生理现象，还可以为困扰糖尿病患者的“黎明现象”提供机制解释和治疗建议。

出处

附属妇产科医院医宣部

编辑

王千义

文章来源：《中华妇产科杂志》 网址: http://www.zhfckzz.cn/zonghexinwen/2021/0707/441.html

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